吴镇祖名吴泽，字伯常，南宋时从汴梁（河南开封）移家至嘉兴，定居浙江嘉兴魏塘(今浙江嘉善魏塘)。吴镇年少好剑术，成年后与其兄吴瑱同受业于毗陵（今江苏武进）柳天骥学习易经，自此韬光养晦，讲天人性命之学，坚持高尚志气，不与众人和同，贯通儒、道、释三教，达生知命。长住魏塘，深居简出。为人抗简孤洁，一生清贫，高自标青，隐居不仕，与达官贵人很少往来。曾在村塾中教书，于钱塘等地卖卜。
吴镇十八九岁开始学画，年轻时游历杭州，吴兴，饱览太湖风光。开眼界，长见识，大自然的真山真水，启迪了他创作灵感。吴镇于六十八岁〔至正七年（1347年）〕侨寓嘉兴春波门外(今嘉兴市城区)春波客舍，专写墨竹。时与友人会于精严寺僧舍，心仪佛门，始自称“梅沙弥”。四年后回到魏塘，殁前自选生圹，自书碑文：“梅花和尚之塔”。墓在今梅花庵侧。
其工诗文书法，绘画题材多为渔父、古木、竹石之类，善画山水、梅花。草书学巩光，山水师法董源、巨然而又独出机杼，以雄强笔法辅以丰富墨法，自有一种苍茫沉郁、古厚纯朴之气。精写竹，师李衎，晚年则专写墨竹。墨竹宗文同，为文同后又一大家。善于用墨，淋漓雄厚，为元人之冠。兼工墨花，亦能写真。同以竹掩其画，镇以画掩其竹。其画虽势不能夺，唯以佳纸笔投之，欣然就几，随所欲为，乃可得也。诗词风格简劲奇拔，感情真挚，常以比兴自吐胸臆，接近陶潜诗风，外示平淡而内实郁愤。书法能结合王羲之和怀素之长而自具面目。每作画往往题诗文于其上，或行或草，墨沈淋漓，诗、书、画相映成趣，时人号为“三绝”。其画风对明清山水画的发展，有较大影响。他与王蒙、黄公望、倪瓒齐名，并称为元四家。
相传吴镇本与盛懋比门而居，四方以金帛求盛画者甚众，而吴之门阒然。妻子颇笑之。曰：“二十年后不复尔。”后果如其言。
吴镇事迹收录于《画史会要》《清河书画舫》《六研斋笔记》《容台集》《仓螺集》。 墨迹今存世的有《双桧平远图》轴(台湾故宫博物院藏)、《渔父图》轴（北京故宫博物院藏）、《渔父图》卷（美国佛利尔美术馆藏）、《长松图》轴（南京博物院藏）、《草书心经》卷（北京故宫博物院藏）等。其风竹刻石，陈列在嘉兴南湖烟雨楼，其八竹碑及草书《心经》碑陈列于嘉善梅花庵。又有《梅道人遗墨》2卷，系后人辑录的其诗和题跋。
吴镇非常爱梅，家室四周遍植梅树，取斋名“梅花庵”。因居处有橡林，故书斋又名“橡室”。
据《义门吴氏谱》可知：吴镇先祖为周王室吴王之后，吴镇祖父吴泽，字伯常，在宋代是一名抗金健将；父吴禾，字君家，号正心；叔父吴森，与赵孟頫为至交，家甚富，人号“大吴船”。吴镇年轻时喜交豪侠一流人物，学习武术和击剑，后与哥哥吴元璋拜毗陵（今江苏武进县）柳天骥读书，研究天命人相之术。他曾在私塾教过学，去嘉兴等地卖过卜，《历代画家姓氏便览》说吴镇“村居教学自娱，参易卜卦以玩世”。青年时期的吴镇，在仕途上表现的与众不同，和元四家中其他三家也大异其趣：黄公望早年热衷于功名，结交了不少文人士大夫，失意后，才专意于画；王蒙青年时期也对仕途一再留恋过，又凭借和赵孟頫、赵雍、赵麟的特殊关系，结交了不少有地位的文人；倪瓒是吴地三个首富之一，虽自己不擅理财，但由于家中殷实的赀财和富裕的收藏，也给他创造了结交文人士大夫的诸多条件。
吴镇则禀性孤耿，终生不仕，从不与权势者往来。从其题骷髅辞《调寄·沁园春》对蝇利蜗名之徒的讽刺中可见出他的处世哲学：“……古今多少风流，想蝇利蜗名几到头，看昨日他非，今朝我是，三回拜相，两度封侯，采菊篱边，种瓜圃内，都只到邙山一土丘。”
据《沧螺集》卷三曰：“（吴镇）为人抗简孤洁，高自标表，号梅花道人。从其取画，虽势力不能夺，惟以佳纸笔投之案格，需其自至，欣然就几，随所欲为，乃可得也。”吴镇的画多是自画自题，很少有当时文人替他题诗。元四大家其它三家多有交往，但吴镇除与王蒙有诗证明是好友外，吴与黄倪并无充分证据证明他们建立过朋友关系，尽管当时黄、倪都一致对吴镇绘画艺术做了高度赞扬。
吴镇既不愿做官，也很少从俗卖画，生活困难时，他便经常到嘉兴、武林等地卖卜，以维持生计。董其昌《容台集》中记曰：“吴仲圭本与盛子昭比门而居，四方以金帛求子昭画者甚众，而仲圭之门阒然，妻子顾笑之。仲圭曰：‘二十年后不复尔’，果如其言。”此文充分见出吴镇抱着对艺术的虔诚之心，不是随便改变画风去迎合世人的。晚年，吴镇思想向佛教靠拢，他经常去魏塘镇大胜、景德、慈云寺与僧人谈经论佛、吟诗作画，可行、松严和尚、竹叟、古泉讲师均与吴镇私交甚厚。元顺帝至正十四年，吴镇离开人世，遗命短碣于冢曰：“梅花和尚之塔”。明末泰昌元年，当地官绅集款为之修墓，董其昌题“梅花庵”匾额，陈继儒作《梅花庵记》来纪念他。据传，吴镇喜爱梅花，房前屋后遍种梅花，自号梅花道人、梅花和尚、梅沙弥。吴镇的家世已无可考，仅知他有一儿子佛奴，吴曾画了一本《墨竹谱》传给他；吴镇还有一个侄儿吴瓘，系吴镇叔父吴森之孙，也是元代著名的竹梅画家，吴镇也曾有竹谱传于他。
作为元代文人画家的代表，吴镇的修养是多方面的，他在诗歌、书法、篆刻、绘画等方面都取得了一定的成就，单绘画方面，他山水、梅竹、人物俱擅，但奠定他在画史上的地位，使他名列“元四大家”之一的乃是他的山水画。吴镇与黄、倪、王等许多山水画大家均提倡墨戏、士气、逸气，从而创造了极富特色的文人山水画，使元代画坛大放光彩。