何焯少时钝拙，14岁后方发奋攻读，学问大进。焯于考据学颇有造诣，年轻时先后拜吴县邵弥、安溪李光地为师，又与太原阎若璩为友，寓居阎家，与阎通宵切磋议论。焯治学严谨，藏书数万卷，凡四部九流，直到杂说小学，无不一一探索考证，辨明真伪，疏清源流，各作题识。对书坊出版书籍的错误、缺漏，字体的正写、俗写，也逐一分辨订正。焯校定两《汉书》、《三国志》，凡议论人物，必究其家世，明其表里；议论事情，必晓其始末，尽其变化；指点时政，必根据国势民俗，析其利弊。
何焯25岁时以拔贡生进京城，被尚书徐乾学、祭酒翁叔元收为门生。焯秉性耿直，遇事直言辩正，因而常遭妒忌和中伤，徐乾学也对他渐生恶感。焯便上书徐，更求削去门生名义。从此，六次应考被排挤。
清康熙四十一年（1702）皇帝南巡，访觅逸贤，经宰相李光地推荐，通过考试，被安排在南书房供职，赐为举人。康熙四十二年癸未科第二甲第三名，赐为进士，又选为庶吉士。后于皇八子府当侍读，兼任武英殿纂修。康熙四十三年（1704）赐举人，试礼部下第，复赐进士，直南书房兼武英殿编修。通经史百家之学，长于考订，论文与方苞各异。
不久，受人诬陷被囚，焯身陷囹圄时，身带着镣铐，仍在朗读《易经》，门外也能听到朗朗书声。因何焯当官后迁回苏州金狮子巷，朝廷便派员查抄何焯府第“赍砚斋”，万卷藏书尽被查收。在查抄的藏书中，未见任何犯上之语，相反却发现了焯退还吴县知县赠送金钱的信稿。何焯作为朝廷高宫，拒收贿赂，且并不张扬，足见其德行清正廉洁。康熙为之感动，加上何焯上奏的数百字《申辩书》笔划端正，事实清楚，词正辞严，觉得何焯犯罪，事出有因，应予见谅。终于发还书籍，仅免其官职，仍在武英殿工作，并表彰他清正廉洁。
何焯出狱后，托病回乡修养。他在南归的旅途上，感念栽培他成才，荐举他为拔贡生的崇明乡亲父老，感慨地写下了一首示歉诗：“江上春生归已久，栖栖九陌竞谁知。一竿自断鲈乡老，不用刘生五字诗。”诗大意是说，我本是海岛春风抚育的一竿青竹，早就想归来感恩示谢，谁知道，我忙碌在京城宫殿整整13年且身不由己。如今，本想沽名钓誉的青竹，折于争权夺利的宦海，断了功名，也断了崇明乡亲父老对我的殷切期望，我无颜见你们，也无心模仿汉代《乐府诗集》中的刘生，任侠豪放，周游天下。
康熙六十一年，何焯于62岁时去世。死后康熙皇帝下诏，复其原官。破例赠予侍读学士，并赏赐金钱，给予立传，回乡治丧，令地方从优抚恤后代。雍正皇帝上位，全祖望写的何焯墓志铭中明确指出无人敢给这位先帝认可的学士立碑，新皇威仪可见一斑。直到乾隆朝，才由其学生等筹措立碑安葬。何焯一生轻资财，重情义，把自己应得的产业推让给诸弟，并经常接济贫困的亲戚朋友。学生中有才学而贫穷的，常常收留在家，接济饮食、住宿、就学，有簿册记录的就有400多人，被学者们称为“义门先生”。