另类讲学
李贽住在龙湖芝佛寺著述、讲学，虽说他是有大学问的人，却也开荒、种粮、种菜、勤快得很。李贽讲学跟别的先生不一样。别的先生只收男孩，他偏偏要男女收在一起教；别人都要求孩子走路要轻，说话莫大声。而李贽偏要他们蹦蹦跳跳翻跟斗，大声读书震天吼；别人教书要白天，李贽白天要求孩子帮大人种田、种地，夜晚听他讲学；别人教书专讲“四书”、“五经”，李贽专教些实用的东西，还经常出谜语逗孩子玩。有一次，李贽出了一个谜语：“皇帝老子去偷牛，满朝文武做小偷；公公拉着媳妇手，孩子打破老子头。”孩子们猜来猜去，都猜不出来。李贽笑着说：“你们不是猜不着，是还没有长这个胆量。要干大事，就得敢破旧规矩，敢想，敢说，还要敢干。”接着，他解释说：“第一句‘皇帝老子去偷牛’是君不君；第二句‘满朝文武做小偷’是臣不臣；第三句‘公公拉着媳妇手’是父不父；第四句‘孩子打破老子头’是子不子。”学生们听了以后，感到有趣，到处传播。
借宿好友
李贽55岁时，携妻从云南直奔湖北黄安的天台书院，白天讲学论道，夜宿好友耿定理家中，主业是门客，兼职是家庭教师。
他招收女弟子、个性要解放、个人要自由的“异端邪说”，与耿定理的哥哥、刑部左侍郎耿定向的正统观点激烈冲突，双方水火不容。耿家门人也分成了两派，彼此用拳脚来解决真理问题。耿定理一去世，李贽就从耿家搬出来，迁往麻城，投靠另一位知己周思敬，开始了孤寂的学术流浪。
自杀
李贽在狱中，要侍者为他剃头，等侍者离开的间隙，李贽用剃刀割开了咽喉，但并没有咽气，留下了一段对话。侍者问：和尚痛否？答：不痛。问：和尚何自割。答：七十老翁何所求！而据袁中郎记载，李贽在自刎后两天，才始得死去。
李贽于明世宗嘉靖六年（1527年11月23日）农历十月廿六日出生于福建泉州府南门外。其祖先是元朝以后迁来福建。李贽幼年丧母，随父读书，学业进步迅速。自幼倔强，善于独立思考，不信回教，不受儒学传统观念束缚，具有强烈的反传统理念。他在社会价值导向方面，批判重农抑商，扬商贾功绩，倡导功利价值，符合明朝中后期资本主义萌芽的发展要求。
李贽12岁就写出《老农老圃论》，把孔子视种田人为“小人”的言论大大挖苦了一番，轰动乡里。26岁中举人 。30岁至45岁为官，先后任河南辉县教谕、南京国子监博士、北京国子监博士、 北京礼部司务、南京刑部员外郎和郎中，最后出任云南姚安知府。
万历九年（1581年），李贽从云南辞职回加到湖北黄安，住在朋友耿定理家，撰写一些读史的文章，并教授耿家子弟。李贽倡导绝假纯真、真情实感的“童心说”。李贽在麻城还多次讲学，抨击时政，针砭时弊，听任各界男女前往听讲，并受到热烈的欢迎。
万历十二年（1584年），耿定理去世，他移居麻城。第二年派人送家眷回泉州，自己一人住在麻城芝佛院，致力于读书、讲学和著述，历十多年，完成《初潭集》、《焚书》等著作。收入《童心说》、《赞刘谐》、《何心隐论》及与道学家耿定向反复论辩而撰写《答耿中丞》、《答耿司寇》等书答、杂述、读史短文和诗共6卷。揭露道学家们的伪善面目，反对以孔子的是非观为是非标准，批判的锋芒直指宋代大理学家周敦颐、程颢、张载、朱熹。
万历十六年（1588年）夏天，李贽为芝佛院的常住客户和职业作家。书写到高兴处，索性剃发留须，故意摆出一副“异端”面目，俨然是个搞学术的老和尚，如此便是10年。部尚书刘东星亲自接他去山东写作；历史学家焦竑替他主持新书发布会；文坛巨子袁氏三兄弟跑到龙湖陪他一住三个月；意大利传教士利马窦和他进行了三次友好的宗教交流；全国各大城市轮流邀请他去做访问学者。李贽一开坛讲学，不管哪座寺庙，还是深山老林，和尚、樵夫、农民、甚至连女子也勇敢地推开羞答答的闺门，几乎满城空巷，都跑来听李贽讲课。一下子，李贽成了横扫儒、释、民的学术明星。这对传统思想造成了强烈的冲击，被当地的保守势力视为“异端”、“邪说”，群起围攻，要把他驱逐出境。李贽旗帜鲜明宣称自己的著作是“离经叛道之作”，表示：“我可杀不可去，头可断面身不可辱”，毫不畏缩。
万历二十五年（1597年），李贽应巡抚梅国桢之请 李贽作品 往山西大同，著《孙子参同》，修订《藏书》。秋，到北京，住在西山极乐寺，撰成《净土诀》，次年春天到南京，将自己的零星著作汇成《老人行》，并再度研究《易》，撰写《易因》，最后编订其巨著《藏书》。《藏书》共68卷，系纪传体史论，论述战国至元亡时历史人物约800人，对历史人物作出了不与传统见解苟合的评价，旨在反对儒学。如他赞扬秦始皇是“千古一帝”，武则天是“政由己出，明察善断”的“圣后”。
万历二十八年（1600年），在山东济宁编成《阳明先生道学抄》、《阳明先生年谱》。
万历三十年（1602年），礼部给事中张问达秉承首辅沈一贯的旨意上奏神宗，攻讦李贽。最终以“敢倡乱道，惑世诬民”的罪名在通州逮捕李贽，并焚毁他的著作。李贽入狱后，他坦然说道：“名山大壑登临遍，独此垣中未入门。病间始知身在系，几回白日几黄昏。”后来听说朝廷要押解他回福建原籍，他感慨地说：“我年七十有六，死以归为？”三月十五日，李贽留下一偈：“壮士不忘在沟壑，烈士不忘丧其元。”以剃发为名，夺下理发师的剃刀割断自己的喉咙而死，享年76岁。死后，马经纶把他收葬于北京通州北门外马寺庄迎福寺侧（现北京通州西海子公园内），今墓地尚在，被列为北京市文物保护。
万历三十八年（1610年），李贽的学生汪可受，以及梅掌科、苏侍御捐银钱为其树碑。据说“卓吾血流二日以殁，惨闻晋江，士庶甚闵，于晋江西仑作温陵先师庙，颇奉香火，后毁于兵燹。”
在1974年的批林批孔运动中，李贽又被当作尊法反儒的英雄，加以推崇，他的著作被划归“法家”。