杨慎自幼聪颖，十一岁即能作诗。十二岁，写成《古战场文》,众人皆惊。进京后，写《黄叶诗》，为李东阳所赞赏，让他在自己门下学习。明武宗正德六年（1511）中式辛未科殿试一甲第一名（状元），赐进士及第，授翰林院修撰。正德十二年（1517）八月，武宗微行出居庸关，杨慎上疏抗谏，被迫称病还乡。
此外，杨慎的父亲也是明朝的三朝老臣——内阁首辅杨廷和。
明世宗即位，被召至京师，任经筵讲官。嘉靖三年（1524），“大礼议”爆发，杨慎与王元正等二百多人伏於左顺门，撼门大哭，自言“国家养士百五十年，仗节死义，正在今日。”世宗下令将众人下诏狱廷杖，当场杖死者十六人。十日后，杨慎及给事中刘济、安磐等七人又聚众当廷痛哭，再次遭到廷杖。杨慎、王元正、刘济都被谪戍。
杨慎动身前往戍地云南永昌卫。从前其父廷和当国之时，曾经裁撤锦衣卫冗员，有怀恨在心者趁机埋伏在途中，伺机加害杨慎。杨慎有所准备，处处小心。驰骋万里，到达云南之后，几乎一病不起。
两年后，杨廷和生病，杨慎得以短暂回家探视，其父病愈后又返回永昌。不久，率家奴协助平定寻甸安铨、武定凤朝文叛乱。嘉靖八年（1529），杨廷和病逝，杨慎获准归葬其父。此后，或暂回四川，或在云南省城，或停留于永昌，在各地均得到地方官员善待。
世宗因大礼议之故，对杨廷和、杨慎父子极其愤恨，常问及杨慎近况，大臣则回答杨慎“老病”，世宗才稍觉宽慰。杨慎听闻此事，更加放浪形骸。常纵酒自娱，游历名胜。《乐府纪闻》称他“暇时红粉傅面，作双丫髻插花，令诸妓扶觞游行，了不为愧。”终世宗一世，六次大赦，杨慎终不得还，按明律年满六十岁可以赎身返家，但无人敢受理。杨慎年近七旬时，曾返回泸州短住，不久又被巡抚派人押解回永昌。嘉靖三十八年（1559）七月，卒於戍地。明穆宗隆庆初年，追赠光禄寺少卿，明熹宗天启时追谥文宪。《明史》有传。
喜藏书。早年，明司礼监大藏经厂，贮列朝书籍甚富，他多次至阁中翻览书籍。据传曾攫取数册《永乐大典》据为己有。其后主事李继先奏命查对时，戏以窃书之名。家有“双桂堂”，为读书、贮书之所。曾编撰有《杨氏书目》，明末藏书家王道明在其《笠泽堂书目》中有记载。清初姜绍书记明一代藏书家，将他与杨士奇、吴宽、茅坤、宋濂等并列。著述多至100余种，李调元刊《函海》时，曾作专辑收录所著之书。重要结集有《升庵集》散曲有《陶情乐府》。
褒
李贽在《续焚书》中说： “升庵先生固是才学卓越，人品俊伟，然得弟读之，益光彩焕发，流光百世也。岷江不出人则已，一出人则为李谪仙、苏坡仙、杨戍仙，为唐代、宋代并我朝特出，可怪也哉！” 李贽恨不得“余是以窃附景仰之私……俨然如游其门，蹑而从之”。（《读《升庵集》》
袁宏道：“人有言曰：‘胸中无万卷书，不得雌黄人物。’然书至万卷，不几三十乘乎？除张司空外，更几人哉。吾于汉刘向、唐王仆射、宋苏子瞻见之，然自子瞻迄今又三百余年矣，吾于杨升庵、李卓吾见之。”（《袁宏道集笺校》卷五十五）
王夫之称杨慎诗“三百年来最上乘”。（王夫之《明诗评选》卷五）
周逊《刻词品序》中称他为“当代词宗”。
王世贞：“明兴，称博学、饶著述者，盖无如杨用修。”
焦竑十分推崇杨慎，曾花很长时间专心搜集杨氏著作，经过校对订正，编辑成《升庵外集》一百卷，刻板传世，并在《升庵外集题识》中盛赞道：“明兴，博雅饶著达者无如杨升庵先生。”
顾起元在《升庵外集序》中说：“国初迄于嘉隆，文人学士著述之富，毋逾升庵先生者。”李慈铭：“有明博雅之士，首推升庵；所著《丹铅录》、《谭苑醒酬》诸书征引该博，洵近世所罕有。”
胡薇元《岁寒居词话》说：“明人词，以杨用修升庵为第一。”
钱允治《类编笺释国朝诗余》选杨慎词达118首，占了整部词选的四分之一。
《明史·杨慎传》：“杨慎博物洽闻，于文学为优。”
《四库全书总目》：“慎以博洽冠一时，其诗含吐六朝，于明代独立门户。”
明末朱之瑜晚年讲学日本，教育日本学生安东守约说：“明朝文集极多，好者亦寥寥……如杨升庵、李空同集，极佳。”（《朱舜水集》卷十一《问答三》） 小宅生顺问：“扬雄、司马氏鸣汉家，眉山三苏及陆游等鸣宋家，不知今亦有如此人哉？”朱之瑜回答说：“国朝有宰相之子杨升庵讳慎者……”（《朱舜水集》卷十一〈问答四〉）
简绍芳〈升庵先生年谱〉说：“公颖敏过人，家学相承，益以该博。凡宇宙名物之广，经史百家之奥，下至稗官小说之微，医卜技能、草木虫鱼之细，靡不究心多识。……平生著述，四百多种…学者恨未睹其全也。”顾起元《升庵外集序》说：“文人学士著述之富，无逾升庵先生者。至其奇丽奥雅，渔弋四部七略之间，……唐宋以来，吾见罕矣。”
纪昀更赞曰：杨慎“可以位置郑樵、罗泌之间，其在有明，固铁中铮铮者矣。”
近现代的陈寅恪说：“杨用修为人，才高学博，有明一代，罕有其匹。”
贬
陈耀文，对杨慎的博学颇感不服，特作《正杨》一书，指出《丹铝》诸录中的150条错误。万历年间，胡应麟仿杨慎《丹铅录》而作《丹铅新录》、仿杨慎《艺林伐山》而作《艺林学山》，一面订正杨氏笔误，指出：“千虑而得间有异同，即就正大方”；一面不满于陈耀文“哓哓焉数以辨其后”，自以为“求忠臣于杨氏之门，或为余屈其一指也天”。
胡氏此举，被“时人颜曰《正正杨》”，朱国桢对之评曰：“（自）有《丹铅录》诸书，便有《正杨》、《正正杨》，辨则辨矣，然古人古事古字、彼书如彼、彼书如此，原散见杂出，各不相同，见其一未见其二，哄然相驳，不免为前人暗笑。”迨于清世，四库馆臣既说：“慎于正德、嘉靖之间，以博学称，而所作《丹铅录》诸书，不免瑕瑜互见，真伪互陈”，又说：“耀文考证其非，不使转滋疑误，于学者不为无功。然衅起争名，语多攻讦，丑词恶谑，无所不加，虽古人挟怨构争如吴缜之解《新唐书》者，亦不至是，殊乖著作体。”《四库全书总目提要》著录了杨慎29种著述，一一加以考评，虽承认杨慎“博洽冠一时”，《丹铅》诸作“疏殊虽多，而精华亦复不少”，但就总体言之，还是站在正统立场，对杨慎其人其学每多贬抑，如说他“好伪撰古书，以证成己说”，责他“取名太急，稍成卷帙，即付枣梨， 为编，只成杂学”等等。由于《四库全书总目提要》为官修之书，故自面世流传后，杨慎即长期被冷落，一直不被重视。流风余波所及，以至近百余年来的中国儒学世、中国思想史著作中，多无杨慎的一席之地。