政治
嘉祐三年（1058年）六月，宋仁宗拜韩琦为中书门下平章事、集贤殿大学士，自此，韩琦开始了为时十年的宰相生涯。韩琦为相后，首先遇到一个大问题便是立储。当时，仁宗因连失褒、豫、鄂三王，心情沉重，身体一直不好。至和中又因患病，无法御殿，而皇嗣又一直未立，朝廷内外忧之。立储，是封建王朝的重大政治问题，因为它涉及到国家的安危，不少大臣尤其是包拯、范镇、司马光等人反复上奏，恳请仁宗及早立嗣，以固根本，但仁宗一直未允。如此拖延五、六年，立储之事仍未定下。韩琦作为宰相，对立嗣之事十分关心，他趁朝中事态缓和仁宗心平气静之际，建议道：“皇嗣者，天下巡危之所系，自昔祸乱之起，皆由策不早定。陛下春秋高，未有建立，何不择宗室之贤者，以为宗庙社稷计？”但仁宗当时仍期待后宫能再生皇子，故而未置可否。后来，有一天，韩琦手拿《汉书·孔光传》对仁宗说：“汉成帝即位二十五年无嗣，立弟之子定陶王为太子。成帝，中才之主，犹能之，以陛下之圣，何难哉！太祖为太子。太祖为天下虑、福流至今，”“愿陛下以太祖之心为心，则无不可者。”在韩琦的极力劝说下，仁宗终于下定决心，于嘉祐七年（1062年）八月，下诏正式立堂兄濮王赵允让子宗实为皇太子，赐名曙。次年（1063年）三月，仁宗去世，韩琦宣读遗制，赵曙继位，是为宋英宗。英宗的确立，韩琦赞辅应推首功。但韩琦从不在别人面前夸耀此事，不把功劳记在自己身上。
英宗继位之初，就身患疾病，由曹太后垂帘听政。因英宗非仁宗亲生，即位后又想有所作为，而曹太后思想较为保守，加之个别内侍从中挑拨，致使两宫生隙。最高统治集团内部的矛盾，很可能会带来严重的政治危机。韩琦作为宰相，为缓解两宫矛盾，解决政治危机，费尽了心力。他一面劝说太后，一面安慰英宗并以舜帝之孝谏曰：“自古圣帝明王，不为少矣，然独称舜为大孝。凯其余尽不孝也？父母慈爱而子孝，此常事，不足道，惟父母不慈爱而子不失孝，乃可称耳。政恐陛下事太后未至，父母岂有不慈爱者！”英宗听后，很受感悟，自此不再怨说太后，两宫关系渐趋和好。不久，曹太后撤帘还政，北宋最高统治集团之间的一场政治危机被妥善化解。
治平三年（1066年）十二月，英宗病重。韩琦作为宰相，又有考虑立储之事。他向英宗劝道：“陛下久不视朝，中外忧惶，宜早立皇太子，以安众心”英宗同意，立颖王赵顼为皇太子。次年（1067年）五月，英宗病逝，赵顼继位，是为宋神宗。神宗继位之后不久，韩琦辞相。
吏治上，韩琦针对当时“三司岁以资迁而任不久，相习以养资假途为说，而不修职事”的情况，大胆改革，“乃择尤繁要者五员，用资浅人久任”。 力求改变那种只求作官，不修职事的状况，提高行政效率。
韩琦在朝期间，还非常重视选拔和爱护人才，他认为大臣的进退，“实系天下利害，”劝宋英宗应“以此为先”。他曾提拔和举荐过许多贤良俊士，如苏洵、欧阳修和苏轼等，都曾得到韩琦的赏识和重用。
经济
韩琦改革役法，罢除“里正衙前”。衙前，是北宋州役之一，负责官物的押运和供应，如粮食官物，须以家产赔偿。这样，承役者往往破产。衙前名目繁多，由里正充役的称“里正衙前”，由乡户轮户的称“乡户前”，韩琦在并州，了解到“州县生民之苦，无重于里正，至有孀母改嫁，亲族分居，或弃田与人以免上等，或非命以就单丁”，造成“富者休息有余，贫者败亡相继”的局面。
从庆历五年（1045年）到嘉祐元年（1056年），韩琦在地方任职11年，深受当地百姓拥护。皇祐五年（1053年），当韩琦离定州去并州时，“定人争欲遮留公，使不得出”，韩琦无奈，只身绕道而走，定人得知后，奔相拥送，致使"道路士卒，哭原野。
军事
军事上，韩琦主张“河北、河东、陕西三路，当西北控御之地，事当一体”，建议在这一地区“籍民为兵”，以为义勇，凡主户三丁选一，六丁选二，九丁选三，于手背刺字，农闲教习武艺，战时防守城寨，结果仅秦州（今甘肃天水）就得义勇156873人，其它如陇、仪、渭、泾、原、分、宁、环、鄜、延等州义勇亦不少。征集义勇，既加强了边防军事力量，又可减轻冗兵之费效果很好。
韩琦还发展边防经济，维护边疆秩序。定州（今河北定县）与契丹接壤，自北宋初年开始，为防御契丹南侵，北宋政府就发布“斩伐令”，规定这里的山林不许砍伐，土地不许耕种。韩琦到定州后，上奏朝廷：“比朝廷欲禁近边山林不许斩伐，以杜戎人人寇之路。当时并近里浅山耕种之地概行禁止，致边民剧然失业。今薪炭翔贵，翻敌人乘时以取厚利。臣尝遣官行视可禁之处，去敌尚五、六十里，亦可广为防蔽。已别定可禁之地，揭榜谕民，非令所禁者任采伐之。”朝廷听从了韩琦的建议，废除了“斩伐令”，定州边民莫不感到方便。为了加强边境安全，韩琦又令“自今契丹过界劫掠居民，听边吏以时掩杀”。这样，提高了边民防敌积极性，有效地维护了这一地区的边疆秩序。再次，韩琦整顿定州驻军，关心群众疾苦。长期以来，由于疏于管理，定州（今河北定县）驻军骄蛮难御。据李焘《续资治通鉴长编》记载：皇祐年间，“明镐引诸兵平恩州，独定兵邀赏赉，出怨语，几欲噪城下。”韩琦到定州后，感到问题严重，他下决心要对定州驻军加强整顿，以强化军纪，维持边境安全。对士卒犯令者，韩琦“即用兵律裁之，察其横军中尤不可民教者，斩首军门外”。对作战牺牲的士卒“博赏其家，抚其孤儿，使继衣廪。”因赏罚分明，恩威并用，使定州驻军军纪大变，面目一新。其后，韩琦又“仿古兵法，作方、圆、锐三阵，指授偏将，日月教习之，由是定兵精劲齐一，号为可用，冠河朔。”后来，即便是京师龙猛卒到定州驻防，被韩琦整顿得“未一月，亦皆就律，不敢复犯法”。
治平四年（1067年）正月朝廷改判韩琦知永兴军（今陕西西安），经略陕西。韩琦义不辞难，承命即行。当时，朝中一些大臣认为绥州孤绝难守，主张放弃，而韩琦认为“绥州地形险要，已兴师得之矣，安可复弃，示弱于贼？”韩琦到达陕西后，积极调整战略部署，在边境张贴布告，招募横山之人参军，对西蕃晓以利害，通过一系列防备，边境得到安宁，绥州也得以固守。
熙宁元年（1068年）七月，韩琦复判相州，在与辽的关系上，韩琦主张双方应维持和好，保持边境安定。韩琦在给宋神宗的上疏中写道：保持“二边之民各安生业，至于老死不知兵革战斗之事”，不要轻率毁弃“祖宗累世之好”，要“永敦信约，两绝嫌疑。”当然，韩琦主张宋辽和好，并不是让北宋向辽退让，而是一种斗争策略，正如他在庆历年间所说：“以和好为权宜，以战守为实务。”趁和平之机，“陛下益养民爱力，选贤任能，疏远奸庚，进用忠鲠，使天下悦服，边备日修，塞下有余粟，帑中有羡财。”待自己实力发展起来，辽若违约，“河北诸州深沟高垒，足以自守，敌人果来入寇，所在之兵，可以伺便驱逐”。韩琦一生，始终关注北宋边防安全，无论是在陕西抵御西夏，或是在定州、并州、扬州、大名等地，他都把边防安全放在首位，为北宋的边防事业和边疆人民的安全倾注了毕生精力。他不仅在北宋，而且在辽和西夏都有很高声望。“韩魏公元勋旧德，夷夏具瞻”，以致于“熙宁中留守北都，辽使每过境，必先戒其下曰‘韩丞相在此，无得过有呼索’，辽使与京尹书，故事，纸尾止押字，是时悉书名，其为辽人尊畏如此，每使至于国，必问侍中安否。”至于西夏，由于韩琦参加了庆历年间的宋夏战争，使得“西贼闻之心骨寒。”
文化
藏书之家
史料记载，韩琦家聚书万余卷，皆经其点校，丹黄粲然，列屋而藏，在安阳故里筑“万籍堂”藏书楼，与欧阳修“六一堂”、司马光“读书堂”均为大臣中藏书最多者之一。子韩忠彦、孙辈韩侂胄均能藏书。著有《安阳集》、《二府忠议》、《家传集》等。
诗文成就
韩琦著作有《二府忠论》5卷、《谏垣存稿》3卷、《陕西奏议》50卷、《河北奏议》30卷、《杂奏议》30卷、《安阳集》50卷等。一生写了大量诗文，大多收入《安阳集》行世。
早年经历
韩琦于大中祥符元年七月初二（1008年8月5日）出身世宦之家。据韩琦墓志记载他祖籍为河北赞皇县。据《泉州府志·人物志·官宦卷》记载：“韩琦出生于泉州北楼生韩处（现为泉州文管会立碑保护），宋景德年间，其父韩国华任泉州知府时与婢女连理生下韩琦。后随父韩国华迁相州，遂为安阳（今属河南）人。父韩国华累官至右谏议大夫。韩琦三岁时父母去世，由诸兄扶养，“既长，能自立，有大志气。端重寡言，不好嬉弄。性纯一，无邪曲，学问过人”。
崭露头角
天圣五年（1027年），韩琦在弱冠之年考中进士，名列第二，授将作监丞、通判淄州（今属山东）。入直集贤院、监左藏库。
景祐元年（1034年）九月，迁开封府推官。
景祐二年（1035年）十二月，迁度支判官，授太常博士。
景祐三年（1036年）八月，拜右司谏。
韩琦在担任谏官的三年时间内，敢于犯颜直谏，诤言谠议，“凡事有不便，未尝不言，每以明得失、正纪纲、亲忠直、远邪佞为急，前后七十余疏”，尤其以宝元元年（1038年）所上《丞弼之任未得其人奏》最为知名。当时灾异频繁发生，流民大批出现，而当朝宰相王随、陈尧佐，参知政事韩亿、石中立却束手无策，“罕所建明”。韩琦连疏四人庸碌无能，痛陈宋朝八十年太平基业，绝不能“坐付庸臣恣其毁坏”，结果四人同日罢职，即所谓“片纸落去四宰执”，韩琦一时名闻京华。
他还严厉抨击当时“货赂公行”、“因缘请托”的社会风气和“侥幸日滋，赏罚倒置，法律不能惩有罪，爵禄无以劝立功”的官场腐败作风，建议宋仁宗先从朝廷内部“减省浮费”、“无名者一切罢之”。名相王曾称赞他说：“今言者不激，则多畏顾，何补上德？如君言，可谓切而不迂矣。”
宝元二年（1039），四川旱灾严重，饥民大增，韩琦被任命为益、利两路体量安抚使。他到四川后，首先减免赋税，“逐贪残不职吏，汰冗役数百”，然后将当地官府常平仓中的粮食全部发放给贫困百姓，又在各地添设稠粥，救活饥民多达190万人，蜀民无不感激地说：“使者之来，更生我也。”
出兵西夏
自从原来臣服宋朝的西夏国主李元昊称帝，公开与宋朝对抗以来，与夏邻界的陕西形势就非常吃紧。韩琦从四川刚回到京城，就向朝廷详细剖析了陕西边备形势，随即被任命为陕西安抚使。到了陕西，他看到苛捐杂税很重，百姓非常穷苦，便一律予以免除。
康定元年（1040年）正月，元昊大举围攻延州（今陕西延安），守将刘平、石元孙在三川口（今陕西安塞东）兵败被俘，镇守延州的范雍降职他调，韩琦大胆推荐被诬为“荐引朋党”而被贬越州（今浙江绍兴）的范仲淹。他在上仁宗的奏章中说：“若涉朋比，误国家事，当族。”五月，韩琦与范仲淹一同被任命为陕西经略安抚副使，充当安抚使夏竦的副手。韩琦主持泾原路，范仲淹主持鄜延路。
在对西夏用兵的策略上，三人意见分歧。韩琦持强硬立场，力主攻策，与夏军决战，认为拖延时日，财政日绌，难以支撑，况且“元昊虽倾国入寇，众不过四五万人，吾逐路重兵自为守，势分力弱，遇敌辄不支。若并出一道，鼓行而前，乘贼骄惰，破之必矣。”范仲淹则力主守议，反对贸然进攻，主张持久防御，在加强军备的前提下，乘便击讨，不赞成深入敌境的进攻战。
夏竦难以定夺，即派韩琦、尹洙到汴京以攻守二策进呈朝廷，请仁宗自己决定。仁宗幻想一举解决问题，于是决定采用韩琦攻策，并下诏鄜延、泾原两路会师，定期于庆历元年（1041年）正月进攻，后从范仲淹请求改为春暖出师。
兵败遭贬
庆历元年（1041年）春，元昊在伺机攻宋前，向宋军诈和，被韩琦识破。他对部下说：“无约而请和者，谋也。”命令诸将严加防守。二月，元昊率10万大军进攻渭州（今甘肃平凉），直逼怀远城（今宁夏固原西）。韩琦闻讯，急派大将任福领兵18000人，以桑怿为先锋，前往抵御，进行阻击。行前，韩琦向任福面授机宜，命令他们绕到夏军背后，可战则战，不可战则据险设伏，截其归路，并再三叮嘱：“苟违节度，虽有功，亦斩。”
任福在张家堡南打了个小胜仗，于是贪功轻进。夏军佯败退走，沿途遗弃不少物资，宋军不知是计，轻装猛追至渭州北边之好水川（今宁夏隆德西）。当时，夏军在好水川里边放了几个木盒子，宋军只听盒子里有鸟叫声，不敢轻动。任福到时，命令打开，只见100多只鸽子飞跃而出，盘旋在宋军上空。这正是西夏军队发出的合击信号。宋军正在惊疑之时，夏军已从四面合围。宋军虽英勇战斗，怎奈人马三日乏食，疲惫不堪，宋军大败，6000余人阵亡，任福等将校军官数百人亦死于难。韩琦立即下令退军，在半路中，阵亡将士的父兄妻子数千人，号泣于马首前，持故衣纸钱招魂而哭说：“汝昔从招讨出征，今招讨归而汝死矣，汝之魂识亦能从招讨以归乎？”当时哀恸之声震天地，韩琦掩泣驻马，不能行进。
好水川之战，乃是李元昊用陕西落第举子张元之计，大败韩琦，张元乃作诗一首投掷宋境，讽刺道：“夏竦何曾耸？韩琦未足奇。满川龙虎辈，犹自说兵机。”宋军兵败好水川，虽不是韩琦亲自指挥，但贸然出兵，用人不当，也难辞其咎。
战后宋廷追究败军之责，撤去了夏竦的职务，韩琦、范仲淹也被调职他用。韩琦降为右司谏、知秦州，范仲淹降为户部员外郎、知耀州（今陕西耀县）。十月，宋廷分陕西为秦凤、泾原、环庆、鄜延四路，韩琦知秦州，王沿知渭州，范仲淹知庆州，庞籍知延州，并各兼本路马步军都部署、经略安抚缘边招讨使。二年四月，韩琦受任秦州观察使。
闰九月，宋军又大败于定川寨（今宁夏固原西北），大将葛怀敏战死，主持泾原路军务的王沿被降职他调。十一月，朝廷采纳了范仲淹的建议，韩、范二人屯驻泾州（今甘肃泾川），共守西陲。
自好水川败后，韩琦始信服范仲淹守议，两人同心协力，互相声援。由于两人守边疆时间最长，又名重一时，人心归服，朝廷倚为长城，故天下人称为“韩、范”。边塞上传诵这样的歌谣：“军中有一韩，西夏闻之心骨寒。军中有一范，西夏闻之惊破胆。”
庆历新政
西夏在战争中虽多次获胜，但损失也很大，人心厌战，民怨沸腾，于是宋夏开始转入旷日持久的“庆历议和”。在边界形势稍趋缓和的情况下，庆历三年（1043年）四月，韩琦、范仲淹奉调回京，同任枢密副使（枢密使为杜衍）。当时国子监直讲石介听说韩、范二人来朝中供职，特意写了一首《庆历圣德诗》，其中称赞韩琦道：“予早识琦，琦有奇骨，其器魁落，岂视店楔。其人浑朴，不施剞劂。可属大事，敦厚如勃。琦汝副衍，知人予哲。”
宋夏转入和议后，韩琦、范仲淹等入朝为执政大臣。一时名士云集，士大夫交口称誉，仁宗也想励精图治，有所作为，因而特别礼遇韩琦、范仲淹、富弼等人，并催促他们尽快拿出救世方案。当时元昊以契丹为后援，在宋夏和议中态度强硬，向宋朝要挟“岁赐、割地、不称臣、弛盐禁、至京市易、自立年号、更兀卒为吾祖，巨细凡十一事”。
宰相晏殊及两府大臣大多厌战，“将一切从之”，韩琦坚决反对。此年七月，他上《论备御七事奏》，认为当务之急为：“一曰清政本，二曰念边计，三曰擢材贤，四曰备河北，五曰固河东，六曰收民心，七曰营洛邑”。接著又陈述救弊八事，即选将帅，明按察，丰财利，遏侥幸，进能吏，退不才，谨入官，去冗食。面对北宋中期积贫积弱的国势，韩琦提出以整顿吏治，选拔人才为主要内容的改革措施，与是年九月范仲淹在《答手诏条陈十事》中所列出的十项改革方案基本一致，切中时弊。这次由范仲淹主持，韩琦、富弼等人积极参与的政治改革，就是历史上有名的“庆历新政”。
八月，范仲淹任参知政事，富弼为枢密副使，积极推行各项新政措施。是年，陕南大旱，饥民纷纷加入张海、郭邈山等领导的农民起义队伍。仁宗命韩琦宣抚陕西。韩琦调集西北善于山地作战的官军，迅速镇压了起义，同时鉴于灾情严重，还采取了一些果断措施：选派官吏分赴各州县，发放官粮赈济饥民；蠲免各种苛杂的赋役；考察官吏，贤能的提升，庸陋的罢免；将军队中老弱不堪征战者淘汰一万余人，以减少用度。
庆历四年（1044年）春，韩琦宣抚陕西回到汴京。五月，上陈西北边防攻守四策，以为“今当以和好为权宜，战守为实务。请缮甲厉兵，营修都城，密定讨伐大计”。
庆历新政的实施，遭到了一些守旧派官僚的激烈反对。他们诬告新政官僚结成朋党，欺罔专权。尤其是夏竦施展诡计，陷害富弼。范仲淹不自安，遂于同年六月以防秋为名，宣抚陕西、河东。八月，富弼宣抚河北。
庆历五年（1045年）正月，执行新政的杜衍、范仲淹、富弼全都被贬职出朝。韩琦为人爽直，对于军政大事，向来是“必尽言”，他虽为枢密副使，主管军事，但事关中书的事，他也要“指陈其实”，有的同僚不高兴，仁宗却了解他，说“韩琦性直”。对于范仲淹、富弼的贬谪，韩琦挺身而出，据理辨析，但没有结果。三月，韩琦也因陈述十三条理由，支持尹洙反对修建水洛城（今甘肃庄浪）而被贬出朝，罢枢密副使，以资政殿学士出知扬州。至此，主持庆历新政的主要人物全被逐出朝廷，短暂的“新政”以失败告终。
治军有方
韩琦在地方官任上，治军有方，理民得法，“所至设条教，葺帑廪，治武库，劝农兴学，人人乐其恺悌”。庆历七年（1047年）五月，韩琦为京西路安抚使，自扬州徙知郓州（今山东东平）。十二月，韩琦徙知成德军（今河北正定）。
庆历八年（1048年）四月，又移知定州（今河北定州）。定州久为武将镇守，士兵骄横，军纪松弛，韩琦到任后首先大力整顿军队，采取恩威并行办法，对那些品行恶劣的士兵毫不留情地诛杀，而对以死攻战的则予以重赏，后来他又研究唐朝名将李靖兵法，仿作方圆锐三阵法，命令将士日月操练，结果定州军“精劲冠河朔”。
三朝贤相
皇祐五年（1053年）正月，韩琦以武康军节度使徙知并州（今山西太原）。当时在河东路担任走马承受的宦官廖浩然，为人贪恣，仗势不法。韩琦上奏，请朝廷将其召回，如不调走，必依法严惩。仁宗只好令廖回京，并行之以鞭刑。并州所辖地区与契丹接壤，邻边的天池庙（今山西宁武西南）、阳武寨（今山西原平西北阳武村）等地，被契丹冒占，韩琦派人与契丹头领据理交涉，收回了这些地方，并立石为界。
宋初大将潘美镇守河东时，为了防止契丹南下劫掠，命令沿边百姓迁徙内地，致使边塞大片耕地荒废不耕。庆历四年（1044年）欧阳修奉使河东时，就曾建议解除代州（今山西代县）、宁化军（今山西宁武西南宁化堡）、岢岚军（今山西岢岚）、火山军（今山西河曲南）沿边之地禁耕令，以增产粮食，供应边防军需，却为军帅明镐所阻。至和二年（1055年）春，韩琦再次建议，才得以实行，开垦田地9600顷。
至和二年（1055年）二月，韩琦以疾自请改知相州（今安阳市）。在家乡，他建造昼锦堂于州署后园。嘉祐元年（1056年）七月，韩琦被召还为三司使。八月，拜枢密使。嘉祐三年（1058年）六月，韩琦拜同中书门下平章事、集贤殿大学士。嘉祐六年（1061年）闰八月，迁昭文馆大学士、监修国史。
韩琦就职朝廷枢要位置，首先遇到的一大难题就是仁宗的建嗣问题。仁宗三个儿子早亡，皇嗣迟迟未定，而从至和三年（1056年）开始，仁宗就时常犯病，一时人心恐慌，议论纷纷。大臣们接连上疏，极力劝说仁宗早立皇嗣以固根本，当中尤以包拯、范镇言辞恳切，但仁宗并不放在心上。
嘉祐二年（1057），苏辙进士及第，不久就给枢密使韩琦写信，希望得到他的提携，这封信也就是后来著名的《上枢密韩太尉书》。
嘉祐三年（1058年），出任宰相。
嘉祐六年（1061年），韩琦再提建储之事，认为“皇嗣者，天下安危之所系。自昔祸乱之起，皆由策不早定”，并与参知政事欧阳修等人再三苦劝，仁宗终于同意立堂兄濮安懿王赵允让之子宗实（赐名赵曙）为皇太子。
嘉祐七年（1062年）九月，韩琦封仪国公。
嘉祐八年（1063年）三月，宋仁宗病死。赵曙即帝位，是为宋英宗。英宗即位之初，因病由慈圣太后曹氏垂帘听政。皇太后思想守旧，一些宦官不断向太后说英宗坏话，致使两宫嫌隙萌生，关系颇为紧张。为了调解两宫矛盾，韩琦和欧阳修费了不少精力。韩琦、欧阳修进见太后，太后呜咽流泪，诉说自己的委屈，并说：“老身殆无所容，须相公作主！”韩琦说：“此病故耳，病已，必不然。子疾，母可不容之乎？”欧阳修也一道委婉劝说。见到英宗，英宗则又对韩琦说：“太后待我无恩。”韩琦劝慰道：“自古圣帝明王，不为少矣。然独称舜为大孝，岂其余尽不孝耶？父母慈爱而子孝，此常事不足道；惟父母不慈，而子不失孝，乃为可称。但恐陛下事之未至尔，父母岂有不慈者哉。”从此以后，两宫关系渐渐缓和。治平元年（1064年）五月，英宗病愈，在韩琦的劝说催促下，皇太后撤帘，降手书还政。闰五月，韩琦进右仆射，封魏国公。
韩琦身为宰相，却始终以边事为念，他曾多次就边防问题向英宗陈说方略，建议在河北、河东、陕西等路“籍民为兵”，以为“义勇”，三丁选一，于手背刺字，农闲练兵，战时防御，既可增强军事力量，也能减少冗兵军费。
治平三年（1066年）冬，英宗病重，再度建嗣问题表面化。韩琦进言说：“陛下久不视朝，愿早建储，以安社稷。”英宗点头同意，于是确立颍王赵顼为皇太子。治平四年（1067年）正月，英宗病死，赵顼即位，是为宋神宗。韩琦拜司空兼侍中。
神宗即位不久，御史中丞王陶弹劾韩琦，说他自嘉祐以来，专执国柄，君弱臣强，且“不赴文德殿押班”，专权跋扈。神宗知道王陶在诬告，罢了他的官职，但韩琦仍坚决辞职。神宗挽留不住，任命他为镇安、武胜军节度使、司徒兼侍中、判相州。韩琦辞退所授两镇，后改为淮南节度使。正在这时，宋守边大将种谔擅自对西夏发起突袭，一举攻占绥州（今陕西绥德），边界气氛骤然紧张，朝廷忧虑。韩琦在尚未赴任的情况下，又奉旨改判永兴军（今西安），经略陕西。朝中一些大臣认为绥州孤绝难守，主张放弃。韩琦坚决反对。一个月后，西夏国主李谅诈去世，战事暂告平息。
熙宁元年（1068年）七月，韩琦复判相州。在相州任上还未满三个月，河北地震，黄河决口，大批灾民流离失所。神宗赐手诏给韩琦，让他迁判重灾区的大名府（今河北大名），并被准许便宜从事。大名之任长达五年，恰逢神宗任用王安石变法，他坚决抵制。
熙宁二年（1069年）二月，王安石为参知政事，开始进行变法。九月，颁行“青苗法”。三年二月，韩琦上疏反对青苗法，认为青苗法不论贫富，一律按户等配借青苗钱，上三等户及坊郭大户本是兼并之家，也可贷给青苗钱，这种做法根本不能“抑兼并、济困乏”。神宗看了韩琦的奏疏，一度动摇了变法决心。他对执政大臣说：“琦真忠臣！虽在外，不忘王室。朕始谓可以利民，今乃害民如此！且坊郭安得青苗，而亦强与之乎？”王安石将韩琦的奏疏拿到“制置三司条例司”，逐条批驳，公布于天下。后来韩琦又上疏，申辨愈切。此后，韩琦还对“免役法”、“市易法”等提出了反对意见。针对辽朝利用宋朝与西夏战争和国内危机时要求割让领土，韩琦也表示应该拒绝辽朝的无理要求，献策加强防范，增强对辽朝的军事准备，用武力抗击侵略，洗雪旧耻。“臣今为陛下计，宜遣报使，且言：‘向来兴作，乃修备之常，岂有它意。疆土素定，悉如旧境，不可持此造端，以堕累世之好。’可疑之形，如将官之类，因而罢去。益养民爱力，选贤任能，疏远奸谀，进用忠鲠，使天下悦服，边备日充。若其果自败盟，则可一振威武，恢复故疆，摅累朝之宿愤矣。”
熙宁六年（1073年）二月，韩琦还判相州，第三次为官家乡，终于实现了“仕宦至将相，富贵归故乡”的愿望。
熙宁八年（1075年）六月，韩琦在相州溘然长逝，享年68岁。神宗御撰墓碑：“两朝顾命定策元勋”。追赠尚书令，谥号“忠献”，配享英宗庙庭。
韩琦为相十载，上定国策，下抚百姓，勤勤恳恳，尽职尽责，正如他本人所说：人臣尽力事君，死生以之，至于成败，天也，岂可豫忧其不济，遂轰不为哉！
在韩琦为相的十年中，既没有其前庆历新政那样急风暴雨改新，又没有其后王安石变法那样轰轰烈烈的变革。在宋英宗想有所振作改新的氛围下，韩琦的思想显得有些保守，未实行大的改革举措，也未能彻底扭转北宋的境况，他守成多于创业。但这些与北宋当时的具体环境有关，稳定政局是韩琦面临的主要问题。在韩琦的主持下，北宋社会稳定，经济发展，这为后来王安石变法创造了良好的社会基础。所以，当时就有人说：公自为相，即与当时诸公同力一德，谋议制作全补天下事。也正如《韩魏公集》序言中所说：公历事三朝，辅策二朝，功存社稷，天下后世，儿童走卒，感慕其名。这是后人对他的评价，也是对韩琦本人的真实写照。